Tratamiento y monitorización del síndrome de Cushing
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Módulo: Tratamiento y monitorización del síndrome de Cushing patrocinado por Dechra
Autoría: Carolina Arenas, DVM, PhD, Dipl ECVIM-CA (Med Int), EBVS® Especialista Veterinaria Europea en Medicina Interna, MRCVS, servicio de medicina interna del Anicura Valencia Sur Hospital Veterinario y teleconsultora de medicina interna en VetCT y Marina Martín-Ambrosio, LV, Dipl ECVIM-CA (Med Int), EBVS® especialista veterinaria Europea en medicina interna, servicio de medicina interna en el Hospital Clínico Veterinario CEU (Valencia) y del servicio de telemedicina en VetOracle (CVS Referrals).
Dechra
Tratamiento y monitorización del síndrome de Cushing
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Módulo: Tratamiento y monitorización del síndrome de Cushing
Patrocinado por Dechra
Carolina Arenas
DVM, PhD, Dipl ECVIM-CA (Med Int), EBVS® Especialista Veterinaria Europea en Medicina Interna, MRCVS, servicio de medicina interna del Anicura Valencia Sur Hospital Veterinario y teleconsultora de medicina interna en VetCT
Marina Martín-Ambrosio
LV, Dipl ECVIM-CA (Med Int), EBVS® especialista veterinaria Europea en medicina interna, servicio de medicina interna en el Hospital Clínico Veterinario CEU (Valencia) y del servicio de telemedicina en VetOracle (CVS Referrals)
Módulo: Tratamiento y monitorización del síndrome de Cushing
Parte 1
1.1
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¿Hablamos de hiperadrenocorticismo o de síndrome de Cushing?
Según ALIVE (Agreeing Language in Veterinary Endocrinology) que es un proyecto creado por la European Society of Veterinary Endocrinology (ESVE) con la finalidad de llegar a un acuerdo sobre la definición de determinados términos y criterios diagnósticos de enfermedades endocrinas en perros y gatos, la terminología adecuada es síndrome de Cushing https://www.esve.org/alive/search.aspx
El síndrome de Cushing es el término genérico que engloba una serie de síndromes clínicos causados por un exceso crónico de actividad glucocorticoide, desaconsejándose el término de enfermedad de Cushing o hiperadrenocorticismo para denominar a este síndrome clínico.
1.2
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¿Cuál es el tratamiento de elección del síndrome de Cushing?
El tratamiento de elección depende del tipo u origen del síndrome de Cushing: ACTH dependiente (el más frecuente es dependiente de hipófisis o PDH) o ACTH independiente (dependiente de adrenal ADH). Tanto el PDH como el ADH se pueden tratar médicamente o quirúrgicamente (p. ej. hipofisectomía, adrenalectomía). La gran mayoría de los casos dependiente de hipófisis son tratados medicamente y este tratamiento puede ir dirigido a bloquear la síntesis de hormonas de la corteza adrenal (p. ej. trilostano), a producir necrosis parcial o total de la corteza adrenal (p. ej. mitotano) o a reducir la liberación de ACTH endógena (p. ej. cabergolina).
1.3
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¿Qué es el trilostano y cómo actúa?
El trilostano es el tratamiento médico de elección y el más frecuentemente empleado para el síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis. El trilostano es un inhibidor competitivo y reversible de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β- HSD), esencial para la esteroidogénesis adrenal. El tratamiento con trilostano da lugar a una disminución de los niveles circulantes de hormonas esteroideas adrenales y gonadales, entre ellas el cortisol y la aldosterona. Esta inhibición es reversible y alcanza su nivel máximo entre las 2 y las 4 horas después de la administración oral. La duración de la acción es muy variable entre perros, pero en la gran mayoría de ellos no supera las 12 horas.
1.4
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¿Cómo se emplea el trilostano en el tratamiento de perros con síndrome de Cushing dependiente de adrenal?
El trilostano también es efectivo en los pacientes con síndrome de Cushing adrenal y generalmente también se puede lograr una resolución de los signos clínicos. Se emplean las mismas dosis iniciales. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir dosis crecientes y más elevadas que los perros que presentan síndrome de Cushing dependiente de hipófisis y pueden ser más difíciles de regular. El trilostano no tiene efecto en sí sobre la neoplasia adrenal, por lo que el pronóstico de estos pacientes depende de la naturaleza del tumor (adenoma/carcinoma), del grado de invasión de la neoplasia adrenal y de la presencia de metástasis.
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Parte 2
2.1
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Dosis y frecuencia de administración del trilostano
Las recomendaciones del fabricante han ido variando con el tiempo. Las últimas publicaciones recomiendan una dosis inicial baja y generalmente cada 12 horas (0,5 – 1,0 mg/kg/ 12 horas) ya que en la mayoría de los perros el trilostano dura menos de 12 horas y da lugar a una mejor respuesta clínica. Esta dosis baja puede contribuir a reducir los efectos secundarios y en estudios recientes se ha conseguido un mejor tiempo de supervivencia a largo plazo. No obstante, en muchos perros la administración una sola vez al día también será efectiva pero tiene varios inconvenientes como una respuesta menos efectiva y la necesidad de administrar, en general, dosis mayores para conseguir un control clínico.
2.2
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Recomendaciones adicionales para una terapia adecuada con trilostano
Debemos administrar el trilostano siempre con comida, ya que su absorción disminuye con el estómago vacío. Siempre que sea posible, debemos utilizar Vetoryl® y evitar utilizar preparados formulados de forma magistral, ya que cada cápsula de Vetoryl® garantiza contener la cantidad indicada de trilostano, así como su biodisponibilidad. Si fuese necesaria una reformulación, debemos solicitar que el trilostano magistral se haga a partir de Vetoryl® y en el caso de que el producto magistral sea líquido, debemos asegurarnos de que esté contenido en un frasco de vidrio ámbar. Los tutores no deben abrir las cápsulas e intentar formular la dosis correcta. Las mujeres embarazadas o que intenten concebir, no deben manejar trilostano o deben manejarlo con guantes debido a sus efectos antiprogesterona.
2.3
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¿Cuál es el objetivo del tratamiento con trilostano y qué es lo que esperamos en un paciente en tratamiento con síndrome de Cushing?
El objetivo del tratamiento es la mejoría o resolución de los signos clínicos del paciente, así como una reducción de la aparición de complicaciones asociadas al síndrome de Cushing.
Generalmente se aprecia una mejoría de los signos clínicos en los primeros 7 – 10 días de tratamiento, especialmente en el nivel de actividad y también con respecto a la poliuria, polidipsia y el jadeo. En este periodo de tiempo, los propietarios suelen notar que el animal está más activo. Otros síntomas como la polifagia o la distensión abdominal por lo general tardan más en resolverse. La resolución de los problemas dermatológicos puede tardar hasta un periodo de 4 meses de buen control de la enfermedad para obtener una respuesta completa.
2.4
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¿Cómo influye el trilostano en los resultados laboratoriales?
Un control exitoso del síndrome de Cushing suele resultar en una mejoría marcada de muchas variables bioquímicas, incluyendo los niveles glucemia, triglicéridos, colesterol, fosfatasa alcalina y alanina aminotransferasa; sin embargo, estos parámetros pueden no llegar a normalizarse incluso con un control clínico exitoso. Además, la concentración de potasio en suero tiende a aumentar en perros con hipercortisolismo tratados con trilostano. La densidad de la orina aumenta a medida que se controla el hipercortisolismo, pero es frecuente que la proteinuria persista. El hiperparatiroidismo secundario adrenal, cuando está presente, tiende a resolverse con la terapia con trilostano, con reducciones en el fósforo y aumentos en el calcio.
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Parte 3
3.1
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¿Cuándo monitorizamos el tratamiento con trilostano?
Una vez iniciado el tratamiento con trilostano se recomienda evaluar al paciente a los 7 – 10 días de tratamiento, a los 30 días, y posteriormente cada 3 meses, independientemente del estado clínico del paciente (es decir, aunque exista un buen control clínico se debe monitorizar al paciente como mínimo cada 3 meses). Después de un cambio de dosis se recomienda reevaluar al mes y posteriormente de nuevo cada 3 meses. En estas revisiones se debe realizar una anamnesis completa, exploración física, hemograma y bioquímica sérica, incluidos electrolitos. Además, debe monitorizarse el cortisol en cada visita, aunque el método de monitorización en perros con síndrome de Cushing tratados con trilostano sigue siendo controvertido.
3.2
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La importancia de reevaluar los signos clínicos
Una valoración precisa y completa de la evolución de los signos clínicos durante el tratamiento es crucial para la monitorización del tratamiento con trilostano. Para ello, nos valemos de cuestionarios con sistemas de puntuación ya que proveen un método objetivo de monitorización. En base al estado clínico del paciente, debemos categorizarlo en uno de los siguientes grupos:
- Clínicamente bien sin signos clínicos o con signos leves relacionados con el síndrome de Cushing.
- Con signos clínicos asociados al síndrome de Cushing no controlados.
- Con signos clínicos sistémicos generalmente no asociados con síndrome de Cushing (p. ej. vómitos, anorexia, dolor abdominal, etc.)
3.3
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Monitorización del síndrome de Cushing empleando el cortisol pre-trilostano
Se ha documentado que el cortisol pre-trilostano puede reflejar de manera precisa el control clínico del paciente. Sin embargo, esta prueba posee limitaciones: los resultados están altamente influenciados por estrés y no evalúan la reserva adrenal como haría la prueba de estimulación con ACTH.
En perros calmados que se encuentran bien clínicamente con o sin signos asociados al síndrome de Cushing, el cortisol se mide en una muestra obtenida en el momento previo de la administración de la siguiente pastilla. En perros enfermos con signos sistémicos, el cortisol prepíldora debe ser sustituido por la prueba de estimulación con ACTH.
3.4
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Monitorización del síndrome de Cushing empleando la estimulación con ACTH
Los resultados de la prueba de estimulación con ACTH reflejan la capacidad de reserva adrenocortical para secretar cortisol. Aunque esta prueba se utiliza ampliamente, nunca se ha validado como herramienta de monitorización para la terapia con trilostano y varios estudios han señalado su falta de correlación con los signos clínicos de los pacientes. La prueba debe realizarse 2 – 4 horas después de administrar el trilostano dado que es más probable que se documente el nadir de la concentración de cortisol. Se consideran valores adecuados de cortisol entre 1,5 – 5,5 μg/dl después de la estimulación. Los resultados pueden cambiar drásticamente si la prueba se realiza antes o después del intervalo recomendado. Es importante que se use el mismo momento del día para la realización del test en el mismo perro.
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Parte 4
4.1
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Monitorización del síndrome de Cushing empleando otros métodos como el cortisol basal pospastilla, el ratio cortisol/creatinina en orina o la haptoglobina
Diversos estudios han evaluado el uso de la concentración de cortisol 3 horas después de la administración del trilostano. Aunque existe una correlación con el control clínico del paciente, esta prueba se desaconseja como única herramienta de monitorización hoy en día ya que no permite una diferenciación entre perros bien controlados y aquellos con control excesivo.
Se ha investigado también el ratio cortisol en orina como método de monitorización y, aunque los valores disminuyen durante el tratamiento, rara vez se sitúan en el rango normal. Además, no se encontró una buena correlación con las concentraciones de cortisol post-ACTH ni con el control clínico; de hecho, un ratio normal fue indicativo de sobresupresión e hipocortisolemia.
La haptoglobina es una proteína de fase aguda cuya producción es inducida por el cortisol en el perro, y estudios han mostrado que su concentración disminuye en respuesta al tratamiento con trilostano. No obstante, de momento no se recomienda su uso para monitorizar el tratamiento con trilostano.
4.2
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¿Cómo se ajusta la dosis del trilostano en pacientes sin un buen control?
La dosis de trilostano se suele ajustar con modificaciones de un 25 – 75 % en relación a la dosis previa. La mayoría de los perros se estabilizarán dentro del rango de una dosis diaria total de 2 – 7 mg/kg/día. Una vez se modifica la dosis de trilostano, se recomienda reevaluar el control de signos clínicos y niveles de cortisol en 2 – 4 semanas. Si no existe buen control de la enfermedad, antes de aumentar la dosis de trilostano debemos asegurarnos de que:
- No se está empleando trilostano formulado.
- Se esté administrando adecuadamente y con comida.
- Los niveles de cortisol se analizaron en un laboratorio de referencia.
Algunos perros pueden necesitar administrar trilostano 3 veces al día para conseguir un buen control de la enfermedad.
4.3
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¿Cuáles son los posibles efectos adversos del tratamiento con trilostano?
El trilostano es un medicamento generalmente bien tolerado por la mayoría de los perros. Los posibles efectos adversos del trilostano suelen ser leves y reversibles y pueden aparecer hasta en un 10 – 25 % de los perros tratados a largo plazo. Estos signos clínicos suelen ser letargia o hiporexia, aunque en algunos puede aparecer anorexia, vómitos, diarrea y pérdida de peso que en ocasiones está asociada a hipocortisolismo. El riesgo de hipocortisolismo es independiente de la dosis. Se ha estimado una incidencia de hipocortisolismo del 15 % y del 26 % en un período de 2 y 4,3 años respectivamente después de iniciar el tratamiento con trilostano.
4.4
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¿Qué hacer si aparecen efectos adversos en un animal en tratamiento con trilostano?
Si se producen efectos adversos (por ejemplo, inapetencia, vómitos, diarrea), el tratamiento con trilostano debe suspenderse durante 3 a 5 días o hasta que se resuelvan por completo. Dependiendo de la gravedad del cuadro se puede parar la medicación y reevaluar el estado clínico del paciente y/o realizar una estimulación con ACTH para poder determinar si los signos clínicos están asociados a un hipocortisolismo. En ambos casos se puede reevaluar si se reinstaura la administración de trilostano a una dosis/frecuencia menor. En perros tratados con trilostano se puede producir necrosis adrenal, ocasionando un hipocortisolismo prolongado o permanente que precisa de medicación de sustitución (glucocorticoides y/o mineralocorticoides).
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Parte 5
5.1
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Trilostano y enfermedad hepática y renal
El trilostano se metaboliza en el hígado y se excreta en la orina y la bilis, por lo que Dechra no recomienda su uso en perros con enfermedad hepática o renal. Rara vez se ha reportado desarrollo de enfermedad renal en perros durante el tratamiento, y si existe una progresión de azotemia, se cree que es más bien porque la enfermedad renal queda “desenmascarada” debido a la reducción de niveles endógenos de corticosteroides. Por lo tanto, enfermedad renal crónica no es una contraindicación “per se” para la administración de trilostano, pero se deben tomar decisiones y adaptar el plan de monitorización en base a cada caso individual.
5.2
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Trilostano e hipertensión arterial
Se ha identificado hipertensión sistémica, definida como una presión arterial sistólica (PAS) superior a 160 mm Hg, en el 37 – 86 % de los perros con síndrome de Cushing, y casi la mitad de estos presentaba hipertensión severa (PAS >180 mm Hg). Entre los mecanismos fisiopatológicos propuestos se encuentran una mayor actividad mineralocorticoide, niveles reducidos de óxido nítrico y un aumento en la resistencia vascular renal. La prevalencia y severidad de la hipertensión sistémica no están relacionadas con el control clínico de la enfermedad y algunos perros pueden desarrollar hipertensión únicamente durante el tratamiento con trilostano. Por lo tanto, se recomienda una monitorización continua de la presión arterial en el momento del diagnóstico y regularmente durante el tratamiento.
5.3
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Consideraciones anestésicas en un paciente recibiendo trilostano
No se recomienda organizar una cirugía electiva en pacientes con síndrome de Cushing hasta que no exista un buen control. Se recomienda descartar hipocortisolismo antes de considerar una anestesia general, ya que los pacientes con supresión adrenal no logran generar una respuesta de estrés adecuada ante procedimientos invasivos.
No existe un consenso acerca de cuándo interrumpir el trilostano, pero la recomendación general es un día antes del procedimiento electivo. La medicación será reinstaurada cuando el paciente se haya recuperado y pueda ser dado de alta. Si existen dudas sobre una respuesta adrenocortical suficiente, se puede suplementar con dosis bajas de prednisona la mañana del procedimiento y durante unos días después del mismo, o se puede administrar un glucocorticoide intravenoso en el momento de la inducción, si se considerarse necesario.
5.4
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Duración del tratamiento y pronóstico de la enfermedad
Siempre que sea bien tolerado, el trilostano es un tratamiento de por vida para el síndrome de Cushing de origen pituitario (o adrenal en el caso de no realizarse adrenalectomía). El tratamiento del síndrome de Cushing prolonga la supervivencia, con tiempos medios reportados en perros tratados con trilostano una vez al día de 662 días (8 – 1971), y sin diferencias significativas en comparación con el tratamiento con mitotano. El incremento de supervivencia podría relacionarse con la reducción de complicaciones asociadas a la enfermedad (como hipertensión o tromboembolismo).