Nuevas opciones terapéuticas para el manejo de la Diabetes Mellitus en el gato
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Senvelgo® de Boehringer Ingelheim
Nuevas opciones terapéuticas para el manejo de la Diabetes Mellitus en el gato
Senvelgo®: una gota, una revolución
La nueva solución oral de dosis única diaria para la diabetes felina. Senvelgo® es Velagliflozina, un inhibidor selectivo del SGLT-2.
Manual de manejo del paciente: Senvelgo®
Algoritmo de manejo de los gatos con Senvelgo®. Seguimiento del gato triste en tratamaiento con Senvelgo®. Monitorización del paciente felino con Senvelgo®.
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Módulo: Novedades en el manejo de la diabetes felina: Velagliflozina
Patrocinado por Senvelgo® de Boehringer Ingelheim
Diego Esteban
LV, Acred. AVEPA Medicina Felina, Clínica Felina Barcelona
Módulo: Novedades en el manejo de la diabetes felina: Velagliflozina
Parte 1
1.1
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Mi paciente tiene diabetes, conceptos iniciales del tratamiento
Una vez confirmado el diagnóstico de la diabetes mediante los criterios ALIVE debemos tener en cuenta que, sea el tratamiento que sea, debemos educar a los cuidadores tanto en el conocimiento de la enfermedad, las posibles complicaciones, así como en el caso de la insulinoterapia el manejo de la insulina, las jeringuillas y la dieta necesaria para un control óptimo de la enfermedad lo antes posible. Tras las primeras 3 – 4 semanas es posible que el nivel de interacción sea menor, pero serán muy importantes los primeros meses para la posible remisión de la diabetes, así como, en caso de no conseguirse, detectar las estrategias para un óptimo control, así como manejo de comorbilidades.
1.2
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¿Gato contento o triste? la importancia en el tratamiento de la diabetes
En el momento de la presentación inicial del paciente debemos diferenciar al gato diabético estable o “contento” del inestable o “triste”. Dicha diferenciación radica no solo en nuestra capacidad de ofrecer el mejor tratamiento posible, si no también en detectar las complicaciones presentes en forma de comorbilidades (pancreatitis, infección urinaria, enfermedad renal avanzada) como su estado clínico (deshidratación, alteraciones electrolíticas). El gato contento generalmente se presenta a la consulta por motivos diversos (vacunación, pérdida de peso, eliminación inadecuada…) siendo poco evidente para los cuidadores que el gato esté enfermo. El gato triste suele presentar hipo / anorexia, deshidratación, vómitos y/o diarrea y claramente se muestre enfermo en la consulta.
1.3
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Abordaje inicial del tratamiento del gato contento.
En un gato al que acabamos de diagnosticar diabetes mellitus y podemos clasificar como contento, podemos proponer el tratamiento oral con velagliflozina. Deberemos repasar con los cuidadores que el gato esté comiendo con normalidad y no presente signos gastrointestinales. Calcularemos la dosis necesaria de Senvelgo®, siendo 1 mg/kg cada 24 horas, indicando que se puede administrar directamente o con la comida. Proporcionaremos la información necesaria para el control de la cetonuria en casa, así como explicaremos que pueden esperar en cuanto a efectos adversos del fármaco, principalmente diarrea autolimitante la primera semana. En cuanto a la dieta, no recomendaremos ningún cambio.
1.4
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Velagliflozina
La velagliflozina es un inhibidor selectivo del cotransportador 2 de sodio – glucosa (SGLT-2) que se expresa predominantemente en los túbulos proximales del riñón. Con un efecto inhibitorio menor sobre el SGLT-1, presente principalmente en el intestino delgado, pero también en menor medida en los túbulos distales renal. El SGLT-2 es el transportador primario para la reabsorción de glucosa de la orina, con alrededor del 90 % de la glucosa filtrada reabsorbida en los túbulos proximales por el SGLT-2, y el 10 % reabsorbido en los túbulos distales a través del SGLT-1. La inhibición del SGLT-2 reduce la glucosa en sangre al eliminarla a través de la orina, logra una disminución rápida y sostenida. Esto controla la hiperglucemia y previene los efectos perjudiciales de la toxicidad de la glucosa en las células beta pancreáticas, siendo evidente la disminución de la hiperglucemia en la mayoría de los gatos en los 7 días posteriores tras el inicio del tratamiento.
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Parte 2
2.1
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Monitorización del gato contento
Los gatos diabéticos tratados con velagliflozina debe existir secreción de insulina endógena. De no ser así o no ser suficiente, el paciente puede sufrir una cetoacidosis diabética. Por ello, gran parte del control del gato contento, tratado con Senvelgo®, será el control de la cetonuria y / o cetonemia. En casa, los cuidadores tendrán que evaluar la presencia o ausencia de cuerpos cetónicos en orina cada 2 – 3 días durante 2 semanas. En la clínica, revisaremos al paciente a los 7 y 14 días, realizando un examen físico completo, medición de la glucemia, así como evaluación de la cetonuria o la cetonemia (betahidroxibutirato). A los 30 días de tratamiento, en la clínica añadiremos la primera medición de la fructosamina, emplazando si todo es correcto a controles trimestrales.
2.2
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Abordaje inicial del tratamiento del gato triste
Investigar exhaustivamente las causas de la descompensación es crucial ante un gato diabético triste. Priorizaremos la rehidratación y restauración de electrolitos antes de buscar causas de desequilibrios en la salud del paciente diabético. En segundo lugar, trataremos de establecer si nuestro paciente presenta una cetoacidosis diabética (CAD), siendo el pH<7,3 y los niveles de betahidroxibutirato > 2,5 mmol/l. Si presenta CAD iniciaremos la insulinoterapia lo antes posible mediante los protocolos de insulina descritos en la literatura, siendo necesaria su hospitalización. Si las comorbilidades impiden la velagliflozina, comenzaremos con insulina subcutánea, con una dosis inicial máxima de 2 U/gato cada 12 horas.
2.3
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Insulinoterapia
En gatos con diabetes mellitus que requieran insulina, por no ser candidatos a Senvelgo®, deberán utilizar como primera opción insulinas de larga duración (ProZinc®, Boehringer Ingelheim), según guías publicadas. Como segunda opción, tanto el análogo de insulina humana glargina, como detemir, son alternativas contrastadas según publicaciones existentes. Como regla general se suele proponer la dosis de 0,25 U/kg cada 12 horas, por vía subcutánea, independientemente de la insulina usada, recordando que la dosis de inicio no debe superar las 2 U/gato.
Es crucial usar las jeringas correctas (U40 o U100) y manipularlas adecuadamente. Con ProZinc®, se debe mezclar suavemente el vial antes de la dosificación, mientras que con glargina o detemir no es necesario al ser soluciones.
2.4
Monitorización del gato triste
La insulinoterapia requiere una monitorización regular, a menudo compleja. Incluye la revisión clínica del gato cada 1-2 semanas, control del peso, evaluación de signos clínicos y uso de proteínas glucosiladas (fructosamina o hemoglobina glucosilada), curvas de glucosa (preferiblemente en casa) y monitores continuos como el FreeStyle libre. Los ajustes de dosis generalmente son de 0,5 a 1 U por dosis. Es crucial dar instrucciones claras sobre cuándo no inyectar insulina (<100 mg/dL de glucosa). La fructosamina se puede usar para evaluar la glucemia de las últimas 2 semanas.
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Parte 3
3.1
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Cuándo y cómo realizar una curva de glucosa
La necesidad de una curva de glucosa puede justificarse al inicio de haber pautado la insulina en un paciente recién diagnosticado, idealmente a la semana o bien durante los primeros días de tratamiento si existe riesgo para el paciente. Una vez iniciado el tratamiento con insulina, durante los días posteriores a un cambio de dosis (idealmente a la semana) podrá ser útil para comprobar su efecto sobre los valores de glucemia. Las curvas de glucosa evaluarán la glucosa con una frecuencia de 2 horas, siendo posible realizarla de muestras de sangre venosa, capilar o intersticial, iniciándose antes de la dosis de insulina de la mañana y finalizando antes de la dosis de la noche. En algunos casos tendrán una duración inferior a las 12 horas si se ha definido con claridad el nadir y la duración del efecto de la insulina.
3.2
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Cuándo y cómo usar un FreeStyle libre
En los últimos años, los monitores continuos de glucosa, como el FreeStyle Libre de Abbott, se han vuelto populares para monitorizar la glucosa en el hogar durante el tratamiento de la diabetes mellitus, permitiendo ajustes de dosis y detección de hipoglucemias sin necesidad de extracciones sanguíneas repetidas o punciones en el pabellón auricular, con datos continuos por hasta 14 días. Existen publicaciones que avalan su uso tanto por ser comparables sus resultados, como ser bien aceptados por los gatos (aunque en menor medida que en el perro). Hay que tener en cuenta, sin embargo, que las mediciones de glucosa se realizan en líquido intersticial, por lo que existe cierto desfase con lo que ocurre en el mismo instante a nivel venoso.
3.3
Resistencia a la acción de la insulina durante el tratamiento
Ante la dificultad de control de la diabetes mellitus se entiende como resistencia a la insulina, según el proyecto ALIVE, a la presencia de diversos grados de interferencia en la acción de la insulina sobre las células objetivo. El término no se define por la dosis de insulina exógena requerida ni por el cambio en la glucosa en sangre tras la inyección de insulina. Sin embargo, cuando hay preocupación por la necesidad de una dosis alta (>1,5 U/kg por dosis) de insulina, se debe considerar la presencia de resistencia a la insulina entre otras posibles causas. Entre las causas más frecuentes se encuentran las infecciones urinarias, dentales, la inflamación del páncreas, enfermedades como el hipersomatotropismo o el síndrome de Cushing.
3.4
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Dieta para gatos diabéticos
Varios estudios demuestran que una dieta baja en carbohidratos (<12 % EM; <4 g/100 kcal EM) mejora el control de la diabetes y aumenta la probabilidad de remisión diabética, reduciendo los picos de glicemia postprandial y las concentraciones de insulina. Estos aumentos de la glucosa tras la ingesta serán menores que en el perro y humanos, pero su minimización nos ayudará a controlar la diabetes. Debido al contenido elevado en proteína de las dietas para gatos diabéticos (>40 % EM) estas no se aconsejarán si también existe enfermedad renal, especialmente si la creatinina supera los 2 mg/dL. En los gatos tratados con velagliflozina no es necesario cambiar la dieta inicialmente, sí podría valorarse si presenta sobrepeso u obesidad.
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Parte 4
4.1
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Cetoacidosis euglicémica
Una de las emergencias en diabetología es la cetoacidosis, siendo potencialmente mortal y caracterizada por demostrarse un pH<7,3 y un nivel elevado de cuerpos cetónicos en sangre (BHB > 2,5 mmol/l) o en orina. Dicha complicación suele asociarse a hiperglucemia, pero recientemente se puede dar también con niveles normales de glucemia, por el efecto de la velagliflozina, denominándose cetoacidosis euglicémica (eCAD). Es más común que aparezca durante las primeras dos a cuatro semanas. El tratamiento de la eCAD es el mismo que en su versión original, además de ser necesaria la aportación de glucosa al 5% a la fluidoterapia y la insulina en infusión continua o bien por vía IM, además del cese del uso de la velagliflozina. Sin el uso de la insulina no cederá la lipólisis y la producción de cuerpos cetónicos, mientras que sin el aporte de glucosa a la fluidoterapia el riesgo de hipoglucemia será mucho mayor.
4.2
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Signos digestivos durante el uso de la velagliflozina
La velagliflozina inhibe el cotransportador de sodio – glucosa tipo 2 (SGLT-2) pero también en menor medida el SGLT-1, que se expresa principalmente en el intestino delgado. Por ello, en casi la mitad de los gatos tratados en los estudios publicados, se produce una diarrea autolimitante durante la primera semana de tratamiento. Deberemos evaluar el riesgo que pueda conllevar en nuestro paciente, así como realizar una buena anamnesis previa al inicio del tratamiento para identificar los gatos que tengan antecedentes de diarrea, en los que seremos más cautos cuando aparezca y deberemos realizar las pruebas necesarias para un correcto diagnóstico si no desaparece en el plazo de tiempo habitual (1-2 semanas). En gatos sin antecedentes, en ningún caso es necesario realizar un tratamiento específico.
4.3
Remisión diabética
En hasta un 50 % de los gatos diabéticos se puede conseguir la remisión, siendo considerada según las guías ALIVE como la desaparición de los signos clínicos y normalización de la glucemia sin recibir insulina exógena durante un periodo de 4 semanas. Es más frecuente la remisión en gatos mayores, sin polineuropatía y que hayan recibido corticoides recientemente. Es más probable alcanzar dicha remisión durante los primeros 4 meses de tratamiento, por ser más capaz el paciente de conservar una mayor cantidad de células beta viables. Incluso es posible la remisión en gatos que tuvieran la cetoacidosis diabética (CAD). En los gatos tratados con velagliflozina que recuperen la funcionalidad de las células beta podrá darse un fenómeno parecido, pero por ser reciente su uso, carece de una definición como tal aún.
4.4
Hipoglucemia
Durante el tratamiento con insulina uno de los riesgos del tratamiento es la hipoglucemia (glucosa < 60 mg/dL). En algunos casos la hipoglucemia será subclínica, pero en los que esté asociada a sintomatología se acompañará de debilidad, temblores, desorientación, aumento de las vocalizaciones o incluso convulsiones o coma. Por ello, es importante instruir a los cuidadores en reconocer los síntomas, que apliquen miel o agua azucarada como primera medida y avisen a su veterinario lo antes posible para ser atendidos de urgencias si no se resuelve en casa. Cuando el tratamiento de la diabetes mellitus se realice con velagliflozina no es esperable la hipoglucemia clínica, puesto que el cotransportador de sodio – glucosa 1 permanece activo, reabsorbiendo la glucosa necesaria para evitar dicha complicación.
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Parte 5
5.1
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Otros tratamientos orales de la diabetes
En el gato se ha usado glipizida, una sulfonilurea que estimula la secreción de insulina en las células β. Sus efectos adversos son los vómitos y hepatopatía, teniendo una efectividad en el 30 % de los gatos tratados, así como un aumento de depósito de amiloide en el páncreas. Por ello se desaconseja en gatos diabéticos. La metformina se prescribe muy frecuentemente en humanos con DM tipo 2. Se trata de una biguanida con un mecanismo de acción que disminuye la gluconeogénesis hepática y aumenta la sensibilidad de la insulina. Solo se ha publicado un estudio en gatos, donde de 5 participantes, solo 1 respondió al tratamiento. Dado que la efectividad de este tratamiento depende de la presencia de células β, podría ser más efectivo en etapas tempranas de la enfermedad.
5.2
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Incretinas
Las incretinas son hormonas liberadas por células enteroendocrinas (K y L) en el sistema gastrointestinal tras estimulación de los nutrientes que se hallan en su interior. El GIP o “Glucose – dependent Insulinotropic Polypeptide” lo secretan las células K y el GLP-1 o “Glucagon – Like Peptide – 1” las células L. Actualmente, en el gato diabético, tan sólo el GLP-1 goza de estudios en los que se demuestra eficacia. En particular la exenatida de liberación prolongada, mediante la dosis semanal de 0,1- 0,2 mg/kg por vía subcutánea, es la incretina que se considera en la actualidad como posible tratamiento, con o sin insulina, para conseguir la remisión o bien evitar que recidiven los gatos que entraron en ella.
5.3
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Calidad de vida en gatos con diabetes y sus cuidadores
La calidad de vida del paciente y sus cuidadores es a menudo descuidada en medicina veterinaria. En el estudio de Niessen et al. del 2017 se demostró que hasta un 30 % de los gatos con diabetes mellitus eran eutanasiados o no tratados durante el primer año tras el diagnóstico de la diabetes.. Cuando hablamos de calidad de vida nos referimos a limitar o eliminar los signos clínicos de la enfermedad mediante un tratamiento que se ajuste al estilo de vida del cuidador y, en segundo lugar, evitar la hipoglucemia, así como las consecuencias de la hiperglucemia como son la cetoacidosis diabética o el plantigradismo. Es por ello por lo que, en la medida de lo posible, el tratamiento con velagliflozina se ajusta mejor a ambos objetivos.
5.4
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Mantenimiento del tratamiento con gliflozinas
Como se ha descrito en el apartado de la remisión diabética, ésta no está definida aun cuando el tratamiento se realiza mediante velagliflozina. Por ello, si el tratamiento tiene éxito, disminuye la glucotoxicidad y las células beta recuperan su función secretando la insulina necesaria para no necesitar ayuda externa, pudiendo retirar el tratamiento con la velagliflozina como se hace con la insulina. En humanos, no se lleva a cabo esta estrategia debido a que, al igual que en gatos con diabetes mellitus tipo 2, la genética y la patofisiología los predisponen a una posible recidiva. Además de no presentar hipoglucemia, en medicina humana su uso prolongado también trata las nefropatías asociadas a la enfermedad, así como tiene registro también para cardiopatías.
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