Leishmaniosis: La importancia de la medicina preventiva
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Módulo: Los métodos de prevención de la leishmaniosis como clave de la contención de la incidencia de la enfermedad patrocinado por LETI Pharma
Autoría: Manuel Porras Salguero, Gdo Vet. Veterinario Interno de Especialidad del Servicio de Medicina Interna, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir” y Anna Vila Soriano, Lic. Vet. ECVIM-CA board-elegible EBVS®, European Specialist in Veterinary Internal Medicine, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”
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Autoría: Manuel Porras Salguero, Gdo Vet. Veterinario Interno de Especialidad del Servicio de Medicina Interna, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir” y Anna Vila Soriano, Lic. Vet. ECVIM-CA board-elegible EBVS®, European Specialist in Veterinary Internal Medicine, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”
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Leishmaniosis: La importancia de la medicina preventiva
¡Vacúnale y protégele frente a la leishmaniosis!
España es una de las zonas en las que la leishmaniosis se considera una enfermedad endémica, es decir, existe una presencia constante de la enfermedad en el país.
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Módulo: Los métodos de prevención de la leishmaniosis como clave de la contención de la incidencia de la enfermedad
Patrocinado por LETI Pharma
Manuel Porras Salguero
Gdo Vet. Veterinario Interno de Especialidad del Servicio de Medicina Interna, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”
Anna Vila Soriano
Lic. Vet. ECVIM-CA board-elegible EBVS®, European Specialist in Veterinary Internal Medicine, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”
Módulo: Los métodos de prevención de la leishmaniosis como clave de la contención de la incidencia de la enfermedad
Parte 1
1.1
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Introducción
La Leishmaniosis es una enfermedad protozoaria transmitida por moscas del género Phlebotomus, con distribución global y emergente en Europa. Leishmania infantum es endémica en la cuenca mediterránea, aunque por diversos factores se ha ido extendiendo a zonas consideradas no endémicas como el norte de España e Italia y países del norte de Europa.
El principal reservorio es el perro (especie más afectada por la enfermedad), pero, muchas otras especies de vertebrados pueden padecer la enfermedad y actuar como reservorio (gatos, hurones, carnívoros salvajes…).
El perro suele sufrir infecciones crónicas con multitud de signos clínicos. Esto sumado a la complejidad para diferenciar entre animales infectados o expuestos de perros enfermos en zonas endémicas, genera un gran reto para su control.
Figura 1. Mapa de prevalencia de la infección por L. Infantum en España: define áreas no endémicas, hipoendémicas, endémicas e hiperendémicas, y confirma a P. perniciosus como el vector más abundante de flebótomos en España. Gálvez et al. Parasites Vectors (2020) 13:204
1.2
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Ciclo y transmisión:
Los flebótomos son los únicos transmisores epidemiológicamente significativos. Estos pican a un perro infectado, ingiriendo amastigotes de Leishmania. Dentro del vector evoluciona a su forma flagelada (promastigote). Al volver picar a un nuevo perro sano, la Leishmania entra en su torrente sanguíneo y se transforma en la forma amastigote dentro de las células del sistema reticuloendotelial.
Las hembras pican al anochecer, especialmente en zonas anatómicas con poco pelo (plano nasal, orejas…).
En España, tienen dos picos de abundancia: al principio del periodo de actividad (junio) y al final (septiembre-octubre) que es el más importante. Debido al cambio climático, pueden mostrarse activos todo el año en zonas cálidas del litoral mediterráneo.
Figura 2. Ciclo vital de transmisión de L. infantum. Gálvez et al. Parasites Vectors (2020) 13:204.
1.3
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Otras formas de transmisión no vectoriales son:
Vertical: se ha descrito una transmisión de entorno a un 30 % de los cachorros de hembras infectadas (sintomáticas o asintomáticas). El mecanismo de esto no se conoce del todo, pero se cree que la transmisión es principalmente transplacentaria. Además, también se han asociado algunos casos de abortos a Leishmania.
Venérea: se han reportado casos mediante contacto sexual con una mayor incidencia de la transmisión de machos a hembras. Aunque algunos estudios han comparado el tropismo del parásito por los órganos reproductores de ambos géneros, presentado incidencias semejantes, lo que significa que la transmisión podría ser bidireccional.
Transfusión de sangre: los donantes pueden infectar a los receptores a través de transfusiones de hemoderivados.
1.4
Zoonosis
La Leishmaniosis es una importante zoonosis que afecta principalmente a las poblaciones más pobres del planeta, asociándose con: malnutrición, malas condiciones de vivienda, debilidad del sistema inmunitario y falta de recursos. Solo una pequeña parte de las personas infectadas acaban desarrollando la enfermedad. Se calcula que existen un millón de casos nuevos al año.
En algunos países se ha intentado llevar un control de la enfermedad a través del sacrificio de perros infectados, demostrándose que esto no es un buen método, por la existencia de reservorio salvaje, y de perros asintomáticos.
En países occidentales el desarrollo de la enfermedad ha sido asociado principalmente con pacientes con compromiso inmunitario (inmunosuprimidos o pacientes VIH positivos), así como niños sin patología concomitantes.
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Parte 2
2.1
Inmunidad frente a Leishmania I
Respuestas inmunitarias frente a Leishmaniasis:
- Respuesta inmune innata: primera respuesta frente al parásito y en muchos perros es lo suficientemente efectiva como para evitar el desarrollo de la enfermedad. Factores del complemento (C3) median la fagocitosis de los promastigotes a través de macrófagos y neutrófilos. Así como la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y NO que son los principales mecanismos para eliminar el parásito. Puede llegar a eliminar hasta el 90 % de los promastigotes inoculados.
2.2
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Inmunidad frente a Leishmania II
- Respuesta inmune adaptativa: destaca la importancia de respuestas inmunes con un mayor componente Th1 que producen citoquinas proinflamatorias como el interferón gamma que activan y potencian la capacidad microbicida de los macrófagos. El óxido nítrico (NO) producido por los macrófagos activados es esencial para la respuesta contra Leishmania, ya que interfiere con la capacidad de los parásitos para sobrevivir y replicarse dentro de las células huésped.
Respuestas predominantes de tipo Th2 contribuyen a respuesta inmunes reguladoras basadas en IL-10. Esto conduce al agotamiento de los linfocitos T, predominio de respuestas de linfocitos B regulatorios.
Además, dentro de la respuesta humoral las IgG2 han demostrado una mayor eficacia frente a Leishmania.
Figura 4. Impacto de Leishmania en las diferentes células inmunitarias y cómo esto hace que se propicie la progresión o no de la enfermedad. Costa-da-Silva, A.C. Trop. Med. Infect. Dis. 2022, 7, 54.
2.3
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Predisposición en perros factores
La distribución por edades de la enfermedad clínica presenta dos picos, uno en perros jóvenes (de 2 a 4 años) y otro en perros mayores (más de 7 años). Varias razas de perros, incluyendo Bóxer, Cocker Spaniel, Rottweiler y Pastor Alemán, parecen ser más susceptibles a la enfermedad. Otras razas como el perro Ibicenco rara vez desarrolla signos clínicos y estos suelen ser leves (cutáneos). El gen Slc11c1 y ciertas variaciones de los genes MHC II se han asociado con la susceptibilidad de padecer la enfermedad en perros.
Existen, además, factores ambientales e individuales que contribuyen a la susceptibilidad de padecer la enfermedad: la nutrición, comorbilidades y estado inmune en el momento de la infección.
2.4
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Introducción a las medidas de prevención
Dentro de las medidas de prevención frente a Leishmania, existen dos grandes grupos sobre los que podremos trabajar:
- Medidas para evitar el contacto con el vector.
- Medidas para conseguir una mejor respuesta inmune frente a Leishmania.
El tratamiento de los perros enfermos es también parte de las medidas de prevención, ya que, gracias a esto, conseguimos un descenso de la carga parasitaria lo que hace que estos animales tengan una menor a capacidad de transmisión.
Por último, sabemos que llevando unas buenas medidas profilácticas frente a Leishmania, no solo mejoramos la incidencia de la enfermedad en la especie canina, sino que también lo hacemos en otras susceptibles de ser infectadas como hurones, conejos o gatos, incluso los humanos.
Figura 6. Esquema para entender los puntos en los que nos centraremos como medidas de prevención.
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Parte 3
3.1
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¿Cómo de frecuente es la afectación renal en perros con leishmaniosis?
- Control de individuos destinados a reproducción: los perros infectados no deben ser seleccionados como reproductores, porque pueden:
o Transmitir la enfermedad de forma vertical o venérea.
o Aumentar la susceptibilidad genética de una población.
Idealmente estos individuos deberían ser sometidos a una serología de Leishmania previamente. - Control de donantes: un estudio reciente muestra una incidencia considerable de perros donantes aparentemente sanos de la Península Ibérica positivo a algún agente de transmisión vectorial. Siendo la Leishmania la patología con mayor incidencia de las pruebas serológicas (7,73 %). Un 28 % de los perros positivos a alguna patología, habían obtenido resultados negativos en un periodo máximo de 1 año previo. Lo que implica la importancia de testar a los donantes, con periodos no superiores a tres meses.
3.2
Medidas ambientales
- Horario de paseo y pernoctación: evitar paseos durante las horas de mayor actividad de los flebótomos (atardecer y primeras horas de la noche) y evitar la pernoctación a la intemperie.
- Eliminar hábitats de flebótomos: como montones de madera, hojarasca, restos de poda, zona de vegetación densa, etc. cerca de los lugares donde el perro pase tiempo.
- Uso de mosquiteras adecuadas: las convencionales no impiden el paso de flebótomos. Deben tener una luz de 0,3 – 0,4 mm2.
- Uso de tratamiento con insecticidas en interiores.
- Iluminación adecuada: los flebótomos son atraídos por la luz, por lo que se recomienda limitar el uso de luces nocturnas, así como aquellas intensas que muestran una longitud de onda más atractiva para estos.
3.3
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Control de reservorios
El control de otros reservorios es fundamental dentro de la prevención frente a Leishmania. Existen múltiples reservorios domésticos como conejos, gatos o hurones, que podemos proteger igualmente mediante antiparasitarios.
Se han identificado numerosas especies salvajes como reservorios de la leishmaniasis, incluyendo cánidos salvajes, otros carnívoros, roedores y lagomorfos. En España, se han observado aumento de incidencia en humanos en áreas con alta presencia de conejos y liebres infectadas (misma prevalencia en perros), destacando la importancia del control de estas poblaciones. En entornos urbanos, las ratas han demostrado ser un reservorio significativo, con estudios que estiman una prevalencia de infección del 33 % en Barcelona. Por lo tanto, el control de plagas también es esencial para mitigar la propagación de la enfermedad.
3.4
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Inmunomodulación
La inmunoterapia puede desempeñar un papel clave en la prevención y control de la Leishmania, fomentando una respuesta más adecuada para combatir el parásito en caso de exposición. Actualmente existen varias opciones terapéuticas, siendo la domperidona la que más eficacia ha demostrado.
Otra opción es el anhídrido de fosfolinoleato-almitoleato (PMAPA) un producto derivado de Aspergillus oryzae, que puede llevar a una reducción de los signos clínicos y la carga parasitaria en la piel de los perros enfermos. Sin embargo, existen datos muy limitados sobre su eficacia.
Modulación nutricional de la respuesta inmune mediada por nucleótidos (Impromune®) en la leishmaniosis canina, ha demostrado también ser eficaz frente a Leishmania: aumentando los niveles de IFN-γ y TNF-α.
Figura 12. Efecto de Impromune sobre la inmunidad. Segarra, S. (2021) Microorganisms 9, 2601.
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Parte 4
4.1
Piretroides I
Los piretroides son un método muy exitoso de protección contra flebótomos con eficacias superiores al 85 %, reduciendo el riesgo de nuevas infecciones.
Es importante destacar que muchos de estos productos presentan tres mecanismos de acción con lo que consiguen la eficiencia:
- Insecticida: capacidad de eliminar flebótomos que entran en contacto con el animal, reduciendo así la población de vectores.
- Repelente: crea una barrera que hace que los flebótomos se alejen de los animales.
- Anti-alimentación: inhiben la alimentación de los insectos cuando entran en contacto con ellos o con la superficie en la que se posan.
Estos productos han de ser aplicados también a aquellos animales infectados que actúan como reservorio, evitando también reinfecciones en estos pacientes.
4.2
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Piretroides II
Existen dos formas principales de presentación de este tipo de productos, que además se pueden combinar entre sí: en forma de collares y pipetas.
Los collares antiparasitarios, tienen un efecto más prolongado que las pipetas, pudiendo durar su eficacia entre 4-8 meses según el fabricante. Mientras que las pipetas tienen una duración de entre 2-4 semanas.
Es importante conocer la duración de cada método y seguir las indicaciones del fabricante, para así mantener una eficacia y protección adecuada. Otro factor para tener en cuenta es que las pipetas alcanzan su eficacia tras 48 horas de la aplicación y los collares a la semana. Esto es especialmente interesante en perros de zonas no endémicas que viajan a zonas endémicas.
Tabla de diferentes opciones de piretroides. Apostolopoulos N. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere 2018; 46(05): 315-322.
4.3
Domperidona
La domperidona es un agonista del receptor de dopamina D2 que ha demostrado potenciar la respuesta inmune Th1.
Mecanismo:
Relacionada con la liberación de serotonina, que causa un aumento reversible de los niveles sanguíneos de prolactina. La prolactina induce el aumento de los linfocitos T CD4+ y la liberación de citocinas como IL-2, IFN-γ y TNF-α, que produce la activación de células NK y macrófagos, seguido por una disminución en los linfocitos Th2 y TNF-β.
En regiones endémicas, el tratamiento oral con Domperidona durante 30 días cada 3 meses con una dosis de 0,5 mg/kg una vez al día, ha demostrado una eficacia preventiva individual del 80 %.
4.4
Vacunas
La vacunación ha sido parte esencial en la lucha contra la Leishmania ganando importancia en los últimos años. En la actualidad existe una vacuna con licencia en Brasil y Letifend® que tiene licencia en Europa.
El mecanismo de acción de ambas se basa no en prevenir el contagio, sino en mejorar la respuesta inmune del hospedador y disminuir la probabilidad de padecer signos clínicos y desarrollar la enfermedad.
Es importante educar correctamente a los tutores para que estos no tengan una falsa sensación de seguridad con respecto a la vacunación y que es esencial continuar utilizando el resto de las estrategias de prevención, especialmente los insecticidas tópicos.
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Parte 5
5.1
Letifend I
Letifend® (Laboratorios LETI, España) fue aprobada en Europa en el año 2016. Se trata de una vacuna recombinante que contiene una proteína quimera (proteína Q) formada por 5 fragmentos antigénicos de 4 proteínas diferentes de Leishmania Infantum (LiP2a, LiP2b, LiP0 y H2A). Esta vacuna, no utiliza además ningún tipo de adyuvante, lo que reduce los efectos adversos asociados a los mismos (dolor, inflamación local, etc.).
Mecanismos:
Por una parte, activa las proteínas del complemento, lo que favorece la opsonización del parásito en el momento de la inoculación. Por otra parte, aumenta la respuesta IgG2. Además, ha demostrado una menor una menor formación e inmunocomplejos.
5.2
Letifend II
Eficacia:
Letifend® ha demostrado una eficacia entorno al 72% a los 28 días tras la vacunación.
Protocolo:
La vacuna debe ser administrada a perros que no se encuentren infectados, por lo que han de ser testados previamente.
Administrar a perros mayores de seis meses.
Su administración es anual y no requiere de administraciones adicionales en la fase inicial.
Letifend® no provoca el aumento de los títulos serológicos, por lo que no dificulta la detección entre animales infectados y no infectados.
Letifend® ha demostrado ser segura para su uso en perros, con escasos efectos secundarios siendo estos leves en la mayoría de los casos.
5.3
Medidas de prevención según riesgo de exposición
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5.4
Limitaciones actuales y perspectivas de futuro
Actualmente nos encontramos con varias limitaciones para tener en cuenta frente a la lucha de esta enfermedad:
- Ninguna medida preventiva es 100 % eficaz.
- El tratamiento médico no elimina por completo el parásito.
- El aumento de la resistencia a los diferentes fármacos Leishmaniciadas.
Este último punto hace que exista una gran necesidad de establecer buenos protocolos, así como un uso racional de los fármacos por parte de los facultativos veterinarios.
Con respecto a las perspectivas de futuro, se precisan investigaciones que se centren en: nuevos medicamentos que consigan eliminar la enfermedad en pacientes infectados, vacunas con una mayor efectividad y fármacos que consigan una mayor respuesta Th1.
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Autor: Raquel Santiago, LV, Diplomada ECVIM-CA Medicina interna. Hospital Veterinario Molins. IVC Evidensia. Carrer B, 27, 08620 Sant Vicenç dels Horts, Barcelona.
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Autor: Raquel Santiago, LV, Diplomada ECVIM-CA Medicina interna. Hospital Veterinario Molins. IVC Evidensia. Carrer B, 27, 08620 Sant Vicenç dels Horts, Barcelona.