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La leishmaniosis es una de las enfermedades caninas de transmisión vectorial (CVBD) más importante y de mayor gravedad, ya que puede ser mortal en perros.

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Oscar Cortadellas

LV, PhD, Acred AVEPA Medicina Interna, Profesor Asociado Dep. Medicina y Cirugía Animal en HCV – Universidad CEU-CH. Clínica Veterinaria Germanías.

1.1

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CanL: en península y Baleares, y con tasas elevadas

La leishmaniosis es una zoonosis protozoaria grave, endémica en 98 países, causada por Leishmania spp (principalmente L. infantum). Aunque en los últimos años se ha producido un incremento en el número de casos diagnosticados en especies poco habituales, como el gato o el hurón, el perro sigue siendo el principal reservorio y la especie animal en la que se describen la mayoría de casos. En España hubo un tiempo en que se consideraba que la leishmaniosis canina (CanL) afectaba únicamente a perros que vivían en la cuenca mediterránea. Sin embargo, hoy en día sabemos que en mayor o menor medida la enfermedad está presente en todo el territorio peninsular y Baleares, con seroprevalencias entre el 3,7 – 34,6 %, aunque se han reportado tasas más elevadas.

1.2

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Susceptibilidad variable. Glomerulonefritis por IC como causa principal de muerte

La respuesta del perro ante la infección por L infantum es tremendamente variable y depende en gran medida del sistema inmune del animal. Inicialmente, la mayoría de los perros eliminan el parásito sin desarrollar signos clínicos o permanecen infectados de modo asintomático, mientras los que desarrollan enfermedad clínica son una minoría en relación con el número de infectados. Sin embargo, este estado de resistencia/susceptibilidad frente a la infección no es definitivo, pudiendo cambiar a lo largo de la vida del animal. De este modo, encontraremos cuadros clínicos que pueden afectar prácticamente a todos los sistemas orgánicos y que pueden ir de leves a muy graves, llevando incluso a la muerte del animal. En este sentido y como causa principal del fallecimiento/eutanasia del animal destaca la enfermedad renal crónica terminal, secundaria a una glomerulonefritis por depósito de inmunocomplejos.

1.3

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Evaluación diagnóstica completa: imprescindible para no fallar

Por ello, parece claro que ni el manejo ni el pronóstico de un animal que es capaz de eliminar el parásito de su organismo tendrán nada que ver con el de un perro que debido a la infección por CanL se presenta con una ERC en estadio IRIS 4. Por lo tanto, el primer paso ante un perro con sospecha de leishmaniosis es hacer una evaluación diagnóstica completa, que permita definir con precisión en qué estado se encuentra el paciente. De modo general siempre se debería realizar un examen físico completo, determinación cuantitativa de anticuerpos frente a Leishmania spp, hemograma, perfil bioquímico completo, proteinograma, urianálisis (densidad, tira de orina y examen de sedimento), cuantificación de la proteinuria (ratio proteína/creatinina en orina (UPC)) y examen microscópico de muestras de ganglio, médula ósea o cualquier lesión donde se espere encontrar el parásito. Además, en determinados casos puede estar indicada la realización de pruebas de genética molecular, biopsias o técnicas inmunohistoquímicas.

1.4

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Leyendo el hemograma

La anemia, que generalmente es leve/moderada, normocítica, normocrómica y no regenerativa es la alteración hematológica reportada con mayor frecuencia en la CanL. La patogenia de la anemia es variable y puede tener que ver con la leishmaniosis, con la ERC secundaria a ella, o incluso tener un componente hemolítico. La trombocitopenia se describe con frecuencia, pero si es grave podría indicar co-infección con otro patógeno vectorial. Otras alteraciones en el hemograma incluyen neutrofilia (secundaria a la respuesta inflamatoria sistémica) y con menor frecuencia linfocitosis y eosinofilia. Se ha reportado la presencia de amastigotes en algunos leucocitos, pero se considera un hallazgo muy poco frecuente. En cualquier caso, también podemos encontrar hemogramas totalmente normales.

2.1

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Proteínas sanguíneas y bioquímica: variables (interesante monitorizar las proteínas en fase aguda, imprescindible la proteinuria)

El perfil bioquímico en la CaL es muy variable, pero los cambios en la concentración de las proteínas sanguíneas están entre los más frecuentes. Clásicamente se observa hiperproteinemia con hipoalbuminemia e hiperglobulinemia (generalmente policlonal, pero en ocasiones monoclonal) y disminución del cociente albúmina/globulinas. Aunque poco usadas por los clínicos, la monitorización de las concentraciones de diversas proteínas de fase aguda puede aportar información valiosa en el diagnóstico y monitorización de la enfermedad. También debe prestarse especial atención a evaluar la existencia y gravedad de la azotemia, pero sin olvidar que en la CanL el diagnóstico precoz de la afectación renal lo haremos casi siempre a través de la cuantificación de la proteinuria. Con menor frecuencia podemos encontrar alteraciones en los marcadores hepato-pancreáticos, sobre todo en presencia de infiltrados piogranulomatosos en esos órganos.

2.2

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Densidad, tira y sedimento

El urianálisis (densidad, tira y sedimento de orina) es parte imprescindible en el diagnóstico y monitorización de la CaL. Por una parte, una densidad urinaria baja puede indicar (aunque serían necesarias más pruebas) posible daño túbulo-intersticial. Por otra, la cuantificación de la proteinuria mediante el UPC permite establecer si existe proteinuria patológica (UPCs > 0,5 después de excluir causas prerenales (la hiperproteinemia puede causar proteinuria por sobrecarga) y posrenales de proteinuria (examen del sedimento). La proteinuria persistente en perros con leishmaniosis sugiere (no confirma) una glomerulonefritis (GN), tanto más, cuanto más alto sea el UPC. En cualquier caso, es importante que las muestras se obtengan siempre del mismo modo y se analicen mediante el mismo método. Por último, en perros tratados con alopurinol el examen del sedimento de orina es imprescindible para detectar la presencia de xantinuria y tomar las medidas adecuadas.

2.3

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Aspirados de MO o ganglio y citología de lesiones

Siempre que sea posible el diagnóstico de CaL debería apoyarse en técnicas de identificación directa del parásito. De modo general se recomienda el examen microscópico a partir de aspirados de médula ósea/ganglio en todos los pacientes con sospecha de leishmaniosis, así como hacer citología a partir de lesiones en las que la historia clínica sugiera que pueda estar presente el parásito. La identificación de amastigotes de Leishmania spp. confirma la infección, pero su ausencia no la excluye. En ausencia de lesiones accesibles, una PCR a partir de muestras de médula ósea sería una buena opción para confirmar la infección en pacientes en los que no se identifican amastigotes en la citología. Si hay lesiones accesibles, la realización de biopsias, y en caso necesario una inmunohistoquímica o PCR sobre el tejido biopsiado, permitirían establecer la presencia del parásito y su relación con la lesión observada.

2.4

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Leishvet y CLWG: clasificar para poder tratar y pronosticar

Una vez completada la evaluación diagnóstica, para poder decidir cual es tratamiento óptimo de ese paciente y establecer su pronóstico, es necesario usar alguno de los sistemas de clasificación de la CaL descritos en la literatura. Los empleados con mayor frecuencia son el de Leishvet (Solano-Gallego, et al, 2009) y el del Grupo de Estudio de la Leishmaniosis Canina o CLWG, por sus siglas en inglés (Paltrinieri, et al, 2010). El sistema propuesto por Leishvet describe 4 estadios (no incluye perros infectados clínicamente sanos) en base a los signos clínicos, hallazgos de laboratorio (incluyendo la valoración de la función renal) y resultados de la serología, para en base a ello, establecer las pautas de tratamiento y el pronóstico de la enfermedad. Por el contrario, la clasificación del CLWG establece 5 estadios, basándose principalmente en la presencia de signos clínicos y alteraciones clinicopatológicas relacionadas con la enfermedad, así como en los resultados de las pruebas específicas de diagnóstico de leishmaniosis. Es necesario que el clínico esté familiarizado con los distintos estadios.

3.1

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Leishvet Estadio I

Enfermedad leve. Incluye animales con signos clínicos leves, que generalmente no presentan alteraciones clinicopatológicas, no azotémicos (creatinina < 1,4 mg/dL) y con UPC < 0,5. Además, son serológicamente negativos o presentan niveles bajos de anticuerpos frente a Leishmania spp. A pesar de que hay muy pocas evidencias científicas relativas al tratamiento de estos pacientes, Leishvet recoge la posibilidad de tratarlos con tratamientos más cortos de lo habitual con antimoniato de meglumina, miltefosina o alopurinol (combinando con los anteriores o en monoterapia), así como el empleo de inmunomoduladores como domperidona o nucleótidos/AHCC solos o en combinación con otros tratamientos. También se contempla la posibilidad de no implementar tratamiento alguno, y simplemente monitorizar la evolución del paciente. En pacientes con títulos serológicos de negativos a medios, Leishvet recomienda confirmar la infección mediante identificación directa del parásito o técnicas de PCR.

3.2

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Leishvet Estadio II

Enfermedad moderada. Los pacientes en este estadio presentan lesiones cutáneas, linfadenomegalia generalizada, hiporexia y pérdida de peso. A nivel laboratorial suelen presentar anemia leve no regenerativa y cambios típicos en el proteinograma (hipergammaglobulinemia e hipoalbuminemia). La serología es positiva con títulos bajos, medios o altos. Los pacientes incluidos en este estadio no presentan azotemia, pero se subdividen “estadio IIa” o “estadio IIb” en función de si presentan un UPC < 0,5 ó 0,5 < UPC < 1, respectivamente. Se recomienda tratamiento con antimoniales o miltefosina, en ambos casos combinado con alopurinol. Además, para el subestadio IIb se recomienda seguir las recomendaciones de IRIS para el manejo de la enfermedad renal crónica.

3.3

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Leishvet Estadio III

Enfermedad grave. En este estadio los animales pueden ser presentados a consulta con los mismos signos que en estadios anteriores, pero además están presentes otras manifestaciones clínicas consecuencia del depósito de inmunocomplejos a distintos niveles (uveítis, glomerulonefritis o poliartritis). Están presentes también las alteraciones clnico-patológicas típicas de la leishmaniosis descritas en el estadio II. En cuanto a la función renal, se incluyen en este estadio los pacientes IRIS 1 con UPC > 1 y los IRIS 2 (1,4 mg/dl < creatinina plasmática < 2,8 mg/dl), con independencia del grado de proteinuria que presenten. Estos animales suelen presentar títulos de anticuerpos medios o altos. Por lo que hace al tratamiento, las indicaciones son las misma que para el estadio 2. Esto es, alopurinol combinado con antimoniato de meglumina o miltefosina y manejo de la enfermedad renal siguiendo las recomendaciones de IRIS.

3.4

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Leishvet Estadio IV

Enfermedad muy grave. Pacientes que además de las manifestaciones clínicas reseñadas en el estadio III pueden presentar también tromboembolismo pulmonar, síndrome nefrótico o enfermedad renal terminal. Están presentes las alteraciones clinicopatológicas descritas anteriormente y por lo que hace a la enfermedad renal incluye los estadios IRIS 3 (creatinina 2,9 – 5 mg/dl) y 4 (creatinina > 5 mg/dl), así como perros con síndrome nefrótico (hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, proteinuria y edema o ascitis) o UPC > 5 (con independencia del estadio). En general estos animales presentan niveles de anticuerpos positivos medios o altos. En cuanto al tratamiento, se recomienda seguir las pautas de IRIS adaptadas al estadio de ERC y que el tratamiento de la leishmaniosis se personalice para cada animal, sin hacer recomendaciones generales.

4.1

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Distintos pronósticos para los distintos estadios

De acuerdo con la clasificación Leishvet los animales en estadio I tienen buen pronóstico, mientras que para los estadios II y III el pronóstico se considera de bueno a reservado y de reservado a grave, respectivamente. Por último, los animales en estadio IV tienen pronóstico grave. En cualquier caso, es importante no olvidar que en regiones endémicas el pronóstico de la CanL viene determinado principalmente por la gravedad de la disfunción renal (estadio IRIS) y que en este sentido, el estadio IV de la clasificación Leishvet incluye animales con diversos grados de ERC, cuya supervivencia puede ser muy distinta.

4.2

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CLWG. Estadio A (expuestos)

Se consideran expuestos aquellos perros cuya serología es positiva, pero no presentan signos clínicos ni alteración clínico-patológica alguna y en los que las pruebas destinadas a identificar el parásito (citología/inmunohistoquímica, PCR….) han resultado negativas; no es suficiente con que sea asintomático y seropositivo. Además, también se incluyen en este estadio perros con signos clínicos o alteraciones de laboratorio causados por otras enfermedades. En estos animales no se aconseja tratamiento alguno, tan solo monitorización periódica (2 – 4 meses).

4.3

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CLWG. Estadio B (infectados)

En este estadio se incluyen perros asintomáticos o con signos clínicos o alteraciones clinicopatológicas imputables a otras enfermedades en los que las técnicas directas han permitido la identificación del parásito. Estos perros pueden ser serológicamente negativos o bien mostrar diversos grados de positividad. Se recomienda monitorización periódica (2 – 4 meses) y tratamiento en aquellos casos en los que se detecte un incremento en la titulación de anticuerpos.

4.4

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CLWG. Estadio C (enfermos)

Los animales que se incluyen en este estadio presentan signos clínicos y/o alteraciones clinicopatológicas causadas por la leishmaniosis. Generalmente las técnicas directas permiten la detección del parásito, aunque esto último no siempre es posible. En tal caso, una serología con un título ≧ 3 diluciones (IFI) o > 40 % (ELISA) al punto de corte del laboratorio permite definir a un animal como enfermo. Es importante tener presente que: a) el cuadro clínico puede ser muy variable y que no tiene porque ser el “clásico”, y b) si se cumplen el resto de los criterios, aunque no existan signos externos de enfermedad, la presencia de alteraciones clinicopatológicas compatibles (cambios en el proteinograma, proteinuria renal patológica) no imputables a otras causas permiten considerar a un perro como enfermo. Los pacientes en estadio C requieren tratamiento.

5.1

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CLWG. Estadio D (enfermos graves)

Se clasifican como enfermos graves aquellos perros que además de las condiciones descritas para el estadio C, reúnen alguno de los siguientes criterios: proteinuria grave (UPC > 3), ERC en estadio IRIS 3 – 4 o enfermedad oftalmológica, articular o de otro tipo con riesgo de pérdida funcional o que requiera manejo inmunosupresor. Igualmente se incluyen en este estadio pacientes con otras enfermedades graves concomitantes. En estos pacientes se indica tratamiento leishmanicida y así como tratamiento específico de las otras alteraciones presentes.

5.2

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CLWG. Estadio E-a, (enfermos refractarios)

Se consideran refractarios aquellos perros enfermos que no responden a los tratamientos habituales. En estos casos deben reevaluarse los tratamientos prescritos, verificando su idoneidad en cuanto a dosis, frecuencia de administración y duración del tratamiento. Además, es necesario verificar que la persona responsable de ello administra el tratamiento de modo adecuado. Por último, debe revisarse que el protocolo diagnóstico haya sido el adecuado y que se haya excluido la posibilidad de que el cuadro clínico o las alteraciones clinicopatológicas estén causadas por otra enfermedad. Una vez hecho todo esto, considerar la posibilidad de usar tratamiento leishmanicida alternativo.

5.3

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CLWG. Estadio E-b, (recidivantes tempranos)

Este subestadio incluye a aquellos perros en los que se produce una recaída clínica al poco de finalizar el tratamiento leishmanicida. Al igual que en el subestadio E-a debe verificarse que el protocolo diagnóstico y el tratamiento prescrito hayan sido los adecuados. En pacientes en los que el diagnóstico se haya basado en los resultados de una serología se indica la realización de pruebas directas para identificar Leishmania spp (PCR, biopsia) así como la exclusión de comorbilidades que compliquen la evolución del paciente. Una vez hecho esto, valorar seguir con un protocolo leishmanicida alternativo.

5.4

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Pronóstico, según el estadio

Para los animales en estadio A el pronóstico es favorable. Al menos el 25 % de los animales expuestos serorevierten pocos meses después. El pronóstico es igualmente favorable para los infectados (estadio B) que no progresan a enfermos. Sin embargo, el 30 – 70 % pueden progresar a estadio C-D-E, y en estos casos el pronóstico ya depende de la severidad del cuadro clínico y alteraciones clínico-patológicas presentes en el momento del diagnóstico, respuesta al tratamiento y sobre todo de la gravedad de la enfermedad renal. El pronóstico de los perros en estadio C va de favorable a reservado, y esto mismo aplicaría también a pacientes en estadio D y Eb sin afectación renal grave (IRIS 1 – 2), mientras que para los IRIS 3 – 4 el pronóstico se considera ya grave. En cualquier caso, con manejo adecuado algunos de estos animales con ERC avanzada tienen buenas respuestas al tratamiento.

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Autoras: Ana Montoya, LV, PhD, Acreditada AVEPA, Diplomada por el Colegio Europeo, Profesor Contratado Doctor del Departamento de Sanidad Animal, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid y Marta Mateo, LV, PhD, Profesora Ayudante Doctora. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid

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