Claves, trucos y trampas del diagnóstico de leishmaniosis. Lo que sabes y lo que no sabes
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Módulo ¿Ante qué signos clínicos debo tener una alta sospecha de leishmaniosis? Pruebas diagnósticas complementarias: principales hallazgos. Pruebas diagnósticas específicas. Clasificación clínica de los pacientes con leishmaniosis ¿Tratar o no tratar a mi paciente seropositivo? patrocinado por LETI Pharma
Autoría: Raquel Santiago, LV, Diplomada ECVIM-CA Medicina interna. Hospital Veterinario Molins. IVC Evidensia. Carrer B, 27, 08620 Sant Vicenç dels Horts, Barcelona
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Raquel Santiago
LV, Diplomada ECVIM-CA Medicina interna. Hospital Veterinario Molins. IVC Evidensia. Carrer B, 27, 08620 Sant Vicenç dels Horts, Barcelona
Módulo ¿Ante qué signos clínicos debo tener una alta sospecha de leishmaniosis? Pruebas diagnósticas complementarias: principales hallazgos. Pruebas diagnósticas específicas. Clasificación clínica de los pacientes con leishmaniosis ¿Tratar o no tratar a mi paciente seropositivo?
Parte 1
1.1
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Hallazgos en la exploración física y signos clínicos más frecuentes en perros con leishmaniosis
La característica más importante de la leishmaniasis es su alta variabilidad en presentación clínica. Esto implica, conocer de forma exhaustiva los principales signos clínicos. En perros, la presencia de linfadenopatía, seguido de alteraciones dermatológicas, de forma más frecuente la dermatitis de tipo exfoliativa, son las presentaciones más frecuentes, otros signos clínicos menos específicos también son frecuentes como la presencia de apatía o la pérdida de peso. Los signos clínicos relacionados con depósitos de inmunocomplejos, tales como uveítis, vasculitis y la epistaxis se presentan con menor frecuencia. En la tabla adjunta se recogen los hallazgos en la exploración física más frecuentes en perros con leishmaniosis y su porcentaje de prevalencia en dichos pacientes.
Referencia: Montoya, A., Gálvez, R., Checa, R., Sarquis, J., Plaza, A., Barrera, J. P., … & Miró, G. (2020). Latest trends in L. infantum infection in dogs in Spain, Part II: Current clinical management and control according to a national survey of veterinary practitioners. Parasites & vectors, 13, 1-12.
1.2
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Linfadenopatía en perros con leishmaniasis
La linfadenopatía se describe como el aumento de tamaño de los linfonodos y puede ser única, regional o generalizada. La linfadenopatía es un hallazgo frecuente en la exploración física en perros, y puede estar asociada a una amplia variedad de patologías, entre ellas, procesos infecciosos, inmunomediados y neoplásicos. En el área mediterránea, las enfermedades de transmisión vectorial son comunes y deben ser incluidas en el diagnóstico diferencial de perros con linfadenopatía, principalmente Leishmania infantum y Ehrlichia canis. En un estudio retrospectivo, en un total de 70 pacientes con linfadenopatía, 19 fueron positivos para Leishmania infantum, siendo la tercera causa más frecuente de linfadenopatía generalizada en perros. Por lo que en pacientes en los que en nuestro examen físico detectemos linfadenopatía, debemos incluir la leishmaniosis como diagnóstico diferencial.
Referencia: Santiago R, Feo L, Pastor J, Sanchez M, Bercianos A, Puig J. Retrospective Study of Canine Peripheral Lymphadenopathy in a Mediterranean Region: 130 Cases. Top Companion Anim Med. 2022 May-Jun;48:100622.
1.3
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Mi paciente tiene linfadenopatía, ¿debo realizar citología?
La primera aproximación diagnóstica en pacientes con aumento de linfonodos es la realización de citología. Es una prueba poco invasiva, con un riesgo mínimo, bajo coste económico, con una buena sensibilidad y especificidad comparado con la histopatología y que todos tenemos a disposición. La citología, debe ser interpretada por un patólogo clínico, con el objetivo de poder tener la máxima información posible de la prueba. Según los estudios consultados, podemos detectar la presencia de amastigotes en un 65 – 95% de las muestras en pacientes con leishmaniosis. En estos casos, la prueba tiene una alta especificidad, y una sensibilidad media-baja, lo que quiere decir que si nuestra sospecha clínica es alta pero no vemos amastigotes, no podemos descartar la enfermedad.
Referencias: Mylonakis, M. E., Papaioannou, N., Saridomichelakis, M. N., Koutinas, F., Billinis, C., , Kontos, V. I. (2005). Cytologic patterns of lymphadenopathy in dogs infected with Leishmania infantum. Veterinary Clinical Pathology, 34(3), 243-247. Santiago R, Feo L, Pastor J, Sanchez M, Bercianos A, Puig J. Retrospective Study of Canine Peripheral Lymphadenopathy in a Mediterranean Region: 130 Cases. Top Companion Anim Med. 2022.
1.4
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Hallazgos en la exploración física y signos clínicos más frecuentes en gatos con leishmaniosis
En gatos, aunque la presentación clínica de leishmaniosis cada vez es más reconocida, nos cuesta todavía incluirla en nuestro diagnóstico diferencial. El principal problema que surge de ello, es que no podemos diagnosticar enfermedades que no conocemos. Existen diversos artículos, publicados en los últimos años, sobre la prevalencia de signos clínicos y hallazgos en el examen físico en gatos con leishmaniosis. En gatos, las alteraciones dermatológicas son muy frecuentes, y estas pueden ser variables, desde dermatitis exfoliativas (como la presentación típica en perros), pero también lesiones ulcerativas o nodulares. Por otro lado, y siguiendo la comparativa con perros, las lesiones oftalmológicas, las cuales incluyen principalmente uveítis y coreoretinitis, son altamente frecuentes. En la tabla adjunta se recogen los hallazgos en la exploración física más frecuentes en gatos con leishmaniosis y su porcentaje de prevalencia.
Referencias: Fernandez-Gallego A, Feo Bernabe L, Dalmau A, Esteban-Saltiveri D, Font A, Leiva M, Ortuñez-Navarro A, Peña MT, Tabar MD, Real-Sampietro L, Saló F, Lloret A, Bardagí M. Feline leishmaniosis: diagnosis, treatment and outcome in 16 cats. J Feline Med Surg. 2020 Oct;22(10):993-1007.
Pereira A, Maia C. Leishmania infection in cats and feline leishmaniosis: An updated review with a proposal of a diagnosis algorithm and prevention guidelines. Curr Res Parasitol Vector Borne Dis. 2021 Jun 2;1:100035
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Parte 2
2.1
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Lesiones dermatológicas en gatos con leishmaniosis
Como ya hemos comentado, las lesiones dermatológicas en gatos con leishmaniosis son uno de los signos clínicos más frecuentes. La presentación es variable, en la mayor parte de pacientes (75%), muestran solo un tipo de lesión dermatológica. Dentro de las lesiones descritas, las lesiones nodulares conforman un 72% de las presentaciones, seguido por lesiones ulcerativas (36%), y de forma menos frecuente alopécicas (9,1%). Las lesiones aparecen de forma más frecuente en zona de cabeza-cuello (90%), seguido por las extremidades (30%), las localizaciones menos frecuentes son el tronco, zona dorsal y abdominal, y la cola.
Referencia: Abramo F, Albanese F, Gattuso S, Randone A, Fileccia I, Dedola C, Ibba F, Ottaiano P, Brianti E. Skin Lesions in Feline Leishmaniosis: A Systematic Review. Pathogens. 2021 Apr 13;10(4):472
2.2
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Mi paciente tiene signos digestivos ¿cómo de probable es que tenga leishmaniosis?
La diarrea crónica es un signo clínico que podemos observar entre el 3 y el 30% de los perros con leishmaniosis. En muchas ocasiones, estos signos digestivos estarán asociados a la afectación renal o hepática, sin embargo, en algunos casos, tendremos una inflamación intestinal causada de forma directa por el parásito. En un estudio reciente, se analizó la prevalencia de signos digestivos en pacientes con leishmaniosis sin afectación hepática/renal, detectando un 30% de los pacientes con este cuadro. En los pacientes en los que se realizaron biopsias digestivas, se observó la presencia de amastigotes en todas las muestras. En estos pacientes, los signos digestivos se resolvieron tras realizar el tratamiento estándar de Leishmania spp. Por lo que se sugiere que la leishmaniosis, principalmente en áreas endémicas, debe incluirse en el diferencial de pacientes con diarrea crónica.
Referencia: López MC, Bertolani C, Sainz A, Tabar MD, Roura X. Chronic diarrhea secondary to canine leishmaniosis: Case series. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2022 Nov-Dec;90-91:101897.
2.3
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¿Qué puedo encontrar en el hemograma de un paciente con leishmaniosis?
Los pacientes con leishmaniosis muestran alteraciones hematológicas de forma frecuente, tales como anemia, leucopenia o leucocitosis (neutrofilia, monocitosis con linfopenia, eosinopenia) y trombocitopenia. El tipo de anemia más frecuentemente detectado es anemia no regenerativa normocítica, normocrómica, leve-moderada. El origen de esta anemia puede estar asociado a la presencia del parásito en la médula ósea, así como un origen inflamatorio en enfermedad crónica y alteraciones asociadas al secuestro esplénico. En algunos pacientes podemos encontrar cambios en más de una línea celular, dando lugar a bicitopenias y pancitopenias.
Referencias: Frezoulis PS, Angelidou E, Karnezi D, Oikonomidis IL, Kritsepi-Konstantinou M, Kasabalis D, Mylonakis ME. Canine pancytopoenia in a Mediterranean region: a retrospective study of 119 cases (2005 to 2013). J Small Anim Pract. 2017 Jul;58(7):395-402.
2.4
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Alteraciones bioquímicas en perros con leishmaniosis
La presentación clínica de los perros con leishmaniosis es variable y el tipo de alteraciones bioquímicas cambian en consecuencia. La presencia de azotemia se observa con relativa frecuencia. Asimismo, se pueden encontrar alteraciones de las enzimas hepáticas o alteraciones pancreáticas. Los pacientes con leishmaniosis, desarrollan una intensa respuesta inflamatoria y producen cantidades significativas de diversas moléculas involucradas en la respuesta inmune, incluidos anticuerpos. Es por ello que el análisis de proteínas séricas es fundamental. La única excepción es la albúmina, que disminuye por ser proteína de fase aguda negativa, así como también puede disminuir en pacientes con proteinuria grave. En pacientes con cuadros menos frecuentes, como por ejemplo miositis, podemos encontrar alteraciones de la creatina quinasa. En algunos pacientes también podemos encontrar alteraciones de la Troponina I asociado a cuadros de miocarditis.
Referencia: Paltrinieri, S., Gradoni, L., Roura, X., Zatelli, A., & Zini, E. (2016). Laboratory tests for diagnosing and monitoring canine leishmaniasis. Veterinary clinical pathology, 45(4), 552-578.
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Parte 3
3.1
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¿Cómo de frecuente es la afectación renal en perros con leishmaniosis?
La respuesta a esta pregunta presenta varias interpretaciones; la afectación renal engloba: pacientes con alteraciones renales ecográficas, pacientes proteinúricos, así como pacientes con azotemia (los casos más graves). Si tenemos en cuenta los tres factores, la afectación renal en pacientes con leishmaniosis será muy alta, en casi todos nuestros pacientes encontraremos alteraciones renales. Si tenemos en cuenta la proteinuria, aproximadamente la mitad de nuestros pacientes tendrán afectación renal. La presencia de azotemia, es más variable, entre el 6 y el 38% en función de la bibliografía consultada, esto probablemente dependerá del tipo de centro veterinario que consultemos, quizás en centros pequeños la prevalencia sea más baja, y probablemente encontremos los casos más graves en pacientes atendidos en grandes hospitales. Por lo que, prácticamente el total de los pacientes con leishmaniosis tendrán alguna afectación renal, y deben ser estudiados y monitorizados.
Referencia: Roura, X., Cortadellas, O., Day, M.J., Benali, S.L., Zatelli, A. and (2021), Canine leishmaniosis and kidney disease: Q&A for an overall management in clinical practice. J Small Anim Pract, 62: 3-3.
3.2
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¿Cómo de importante es realizar análisis de orina en perros con leishmaniosis y qué puedo encontrar?
En cualquier paciente en el que queramos realizar un estudio completo, y con más motivo en pacientes que pueden tener un componente renal, el análisis de la orina es fundamental. Realizaremos un análisis físico-químico completo, así como una evaluación del sedimento. En perros con leishmaniosis, la gravedad específica de la orina (USG) tiende a disminuir debido al daño tubulointersticial. La presencia de glucosa o cilindros celulares/granulares son indicadores potenciales de daño tubular, que debemos tener en cuenta. El análisis del sedimento, es otro componente importante, ya que un sedimento activo (leucocitos, eritrocitos o bacterias) puede indicar una infección del tracto urinario superpuesta a la enfermedad primaria y que esto requiera una atención y tratamiento distinto. Por ello el urianálisis nos aporta información complementaria fundamental en nuestros pacientes y no debemos infravalorarlo.
Referencia: Paltrinieri, S., Gradoni, L., Roura, X., Zatelli, A., & Zini, E. (2016). Laboratory tests for diagnosing and monitoring canine leishmaniasis. Veterinary clinical pathology, 45(4), 552-578.
3.3
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¿Debo medir el cociente creatinina:proteína en orina (UPC) en todos los casos?
La respuesta a esta pregunta es sí, la medición del UPC es una prueba diagnóstica fundamental en todos los pacientes con leishmaniosis. Sabemos que aproximadamente el 50% de los pacientes van a tener proteinuria, lo que justifica su análisis y monitorización. Leishmania spp. afecta de forma principal al glomérulo renal, lo que se traduce en glomerulonefritis, por lo que la valoración de UPC será necesaria. Muchos pacientes, en etapas iniciales, no tendrán azotemia, pero tienen elevaciones de UPC, que deben ser tratadas para evitar el desarrollo de lesiones tubulares. El desarrollo de azotemia, tendrá como consecuencia un empeoramiento de los signos clínicos, progresión de la enfermedad y un peor pronóstico. Por lo que la medición de UPC, siempre de forma cuantitativa, debería ser obligatoria en todos los perros con leishmaniosis.
Referencia: Roura, X., Cortadellas, O., Day, M.J., Benali, S.L., Zatelli, A. and (2021), Canine leishmaniosis and kidney disease: Q&A for an overall management in clinical practice. J Small Anim Pract, 62: 3-3.
3.4
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Test rápido de diagnóstico, ¿debo fiarme?
El test rápido de diagnóstico es un método altamente específico, sin embargo, con una sensibilidad muy baja, esto quiere decir que presenta un alto porcentaje de falsos negativos. En un artículo reciente, se realizó una encuesta a veterinarios generalistas, en la que el 70% empleaban el test rápido como primera opción diagnóstica. El test rápido puede ser de utilidad en pacientes en los que necesitamos comenzar un tratamiento de forma urgente, que probablemente sea el menor número de casos. En estos pacientes igualmente debemos enviar de forma posterior la serología cuantitativa, por ello, la recomendación es realizar siempre serología mediante técnica IFI o Elisa.
Referencia: Montoya, A., Gálvez, R., Checa, R., Sarquis, J., Plaza, A., Barrera, J. P., … & Miró, G. (2020). Latest trends in L. infantum infection in dogs in Spain, Part II: Current clinical management and control according to a national survey of veterinary practitioners. Parasites & vectors, 13, 1-12.
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Parte 4
4.1
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La interpretación del proteinograma en pacientes con leishmaniosis
Los perros y gatos con leishmaniosis clínica o subclínica desarrollan una intensa respuesta inflamatoria y producen cantidades significativas de diversas moléculas involucradas en la respuesta inmune, incluidos anticuerpos. Existen varias pruebas diagnósticas para la valoración de proteínas séricas, pero sin duda el proteinograma es la técnica que todos tenemos a disposición. Las proteínas totales y globulinas aumentan con frecuencia y se ha demostrado que el aumento de las proteínas totales se correlaciona con la gravedad clínica. La gammapatía en la leishmaniosis suele ser policlonal, aunque en algunas ocasiones podemos tener patrones monoclonales. En pacientes con signos clínicos leves o cuadros subclínicos, la valoración del proteinograma puede llevarnos a la decisión de iniciar o no tratamiento, además de ser una prueba fácil de monitorizar. Por ello, la valoración del proteinograma es obligatoria en pacientes con leishmaniosis.
Referencia: Paltrinieri, S., Gradoni, L., Roura, X., Zatelli, A., & Zini, E. (2016). Laboratory tests for diagnosing and monitoring canine leishmaniasis. Veterinary clinical pathology, 45(4), 552-578.
4.2
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Mi paciente es seronegativo, pero mi sospecha de leishmaniosis es alta. ¿Qué puedo hacer?
Existen pacientes en los que no se produce la seroconversión y que muestran títulos positivos bajos, o incluso negativos, a pesar de tener una alta sospecha clínica. Por ello, en estos pacientes, debemos emplear otras pruebas diagnósticas con el objetivo de confirmar o descartar la enfermedad. Por ejemplo, podemos realizar citología o histopatología de tejidos afectados (bazo, linfonodo, humor acuoso, etc) con el objetivo de evidenciar la presencia de amastigotes. Otra técnica que podemos emplear en estos pacientes es el uso de PCR; actualmente, muchos laboratorios ofrecen además métodos cuantitativos de PCR en la detección de Leishmania spp. En el diagrama adjunto, se describen los pasos a seguir en pacientes seronegativos o seropositivos bajos y con alta sospecha clínica de leishmaniosis.
Referencia: Solano-Gallego, L., Miró, G., Koutinas, A. et al. LeishVet guidelines for the practical management of canine leishmaniosis. Parasites Vectors 4, 86 (2011).
4.3
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¿Es la PCR de Leishmania una buena técnica de diagnóstico?
La detección de ADN de Leishmania se puede realizar en diversos tejidos, sangre y fluidos corporales, como por ejemplo la orina. La técnica tendrá una sensibilidad y especificidad distintas en función de la muestra en la que se realice. Siendo altamente sensible y específica en bazo/linfonodos o médula ósea y con una baja sensibilidad y especificada en orina y sangre. Actualmente, disponemos de técnica PCR en tiempo real, que permite cuantificar la carga del parásito, siendo útil para el diagnóstico y el seguimiento. Su principal limitación, es que la realización de PCR no revela el estado inmunológico, por lo que no debe utilizarse como única técnica de diagnóstico para la confirmación de la enfermedad o prueba de rutina, ya que un resultado positivo confirma la infección pero no la enfermedad. Si bien es cierto que será de gran ayuda en pacientes con diagnósticos complicados.
Referencia: Solano-Gallego, L., Miró, G., Koutinas, A. et al. LeishVet guidelines for the practical management of canine leishmaniosis. Parasites Vectors 4, 86 (2011).
4.4
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¿Es frecuente la coinfección con otras enfermedades vectoriales? ¿qué más debo buscar en mi paciente?
En pacientes con enfermedades de transmisión vectorial las coinfecciones son frecuentes. Esto es probable que esté asociado a que el paciente se encuentra en una zona endémica, con presencia de vectores, y probablemente con una ausencia de prevención o una prevención incompleta o inconstante. Las enfermedades de transmisión vectorial pueden cursar con signos clínicos y alteraciones clínico-patológicas similares, lo que hace imprescindible el evaluarlas en conjunto. En un estudio reciente evaluaron las coinfecciones encontradas en perros con leishmaniosis (con signos clínicos de enfermedad). Estos pacientes fueron evaluados para Rickettsia conorii, Ehrlichia canis, Anaplasma phagocytophilum, Bartonella henselae y Babesia spp. Hasta un 69% de los pacientes fueron positivos para algunos de los patógenos testados, por lo que podemos decir que las coinfecciones con otros patógenos transmitidos por vectores en pacientes con leishmaniosis son frecuentes y deben ser tenidas en cuenta.
Referencia: Baxarias, M., Álvarez-Fernández, A., Martínez-Orellana, P. et al. Does co-infection with vector-borne pathogens play a role in clinical canine leishmaniosis? Parasites Vectors 11, 135 (2018).
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Parte 5
5.1
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¿En gatos, al igual que en perros, el diagnóstico se puede realizar mediante serología?
En gatos con signos clínicos o alteraciones clínico-patológicas, al igual que ocurre en perros, se recomienda realizar pruebas diagnósticas con el objetivo de confirmar o descartar la enfermedad. En un estudio reciente sobre el diagnóstico y manejo de la leishmaniosis en gatos, se observó que la citología y/o histopatología son altamente empleadas para la identificación directa de amastigotes. Además, en la mayoría de los casos, se utilizaron pruebas serológicas cuantitativas, las cuales fueron positivas en 45/48 gatos (93,7%). En diversos estudios se ha observado que un alto porcentaje de gatos (aproximadamente el 50%) con leishmaniosis tienen comorbilidades, entre ellas leucemia, inmunodeficiencia, tratamientos prolongados con glucocorticoides u otros inmunosupresores. Por lo que, en resumen, el diagnóstico de leishmaniasis en gatos no difiere en exceso del que realizamos en perros, la visualización directa del parásito es una técnica más habitual y se deben descartar comorbilidades.
Referencias: Garcia-Torres M, López MC, Tasker S, Lappin MR, Blasi-Brugué C, Roura X. Review and statistical analysis of clinical management of feline leishmaniosis caused by Leishmania infantum. Parasit Vectors. 2022 Jul 11;15(1).
Fernandez-Gallego A, Feo Bernabe L, Dalmau A, Esteban-Saltiveri D, Font A, Leiva M, Ortuñez-Navarro A, Peña MT, Tabar MD, Real-Sampietro L, Saló F, Lloret A, Bardagí M. Feline leishmaniosis: diagnosis, treatment and outcome in 16 cats. J Feline Med Surg. 2020 Oct;22(10):993-1007.
5.2
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¿Cómo clasificamos a los pacientes con leishmaniosis?
Existen dos clasificaciones para los pacientes con leishmaniosis; ambas son similares, clasificando los animales desde pacientes expuestos/infectados, es decir, sin signos clínicos, a pacientes con cuadros clínicos moderados-severos. En la clasificación que se muestra en el cuadro adjunto, también se incluyen dos categorías interesantes a tener en cuenta, son aquellas destinadas a clasificar a los pacientes resistentes a tratamiento o no responsivos, así como los pacientes con recaídas frecuentes. Este sistema se utiliza con el fin de ayudar al veterinario clínico a aplicar el tratamiento adecuado y predecir el pronóstico.
Referencia: Oliva, G., DVM, X. R., Crotti, A., Maroli, M., Castagnaro, M., Gradoni, L., Lubas, G., Paltrinieri, S., Zatelli, A., & Zini, E. (2010). Guidelines for treatment of leishmaniasis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 236(11), 1192-1198.
5.3
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Definitivamente, mi paciente es positivo. ¿Debo tratarlo?
Se recomienda el uso único de serología o combinado de serología con PCR para el screening de perros sanos y evitar el screening clínico de perros sanos (no vacunados) mediante PCR. En pacientes sin presencia de signos clínicos ni alteraciones clínico-patológicas no se recomienda el tratamiento. En estos pacientes en los que se realiza serología como chequeo general y resulta seropositiva, se debe confirmar la ausencia de otras alteraciones mediante la realización de hemograma, bioquímica, urianálisis, proteinograma y UPC. Aquellos perros confirmados como seropositivos bajos deben monitorizarse de forma periódica con exploración física, pruebas laboratoriales de rutina y serología cuantitativa de forma regular cada 3 – 6 meses para evaluar la posible progresión de la infección a enfermedad. En el diagrama asociado se encuentra reflejada de una forma sencilla la monitorización de estos pacientes.
Referencia: Solano-Gallego, L., Miró, G., Koutinas, A. et al. LeishVet guidelines for the practical management of canine leishmaniosis. Parasites Vectors 4, 86 (2011).
5.4
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Como tratar a los pacientes con leishmaniasis según el estadio clínico
Las opciones terapéuticas son variables, en función del estadio clínico del paciente, así como la afectación orgánica que presente. En este pequeño repaso se incluye el criterio, según estadio de tratar o no al paciente. De entrada el protocolo estándar incluye el uso de antimoniato de meglumine y alopurinol. Es importante, en pacientes enfermos, tener en cuenta que requerirán tratamientos extra, por ejemplo, en pacientes con enfermedad renal, se deben seguir las recomendaciones de las guías IRIS. En pacientes refractarios o no responsivos, la combinación de fármacos puede ser muy amplia. En este apartado damos unas pinceladas muy superficiales del tratamiento estándar y uno de los tratamientos alternativos.
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Autor: Anna Vila, LV, Dipl ECVIM-CA Medicina Interna, Hospital Veterinario de Referencia de la Universidad Católica de Valencia.